10月22日晚7点，他向全国发表电视讲话，指出苏联正在古巴建设进攻性导弹基地，这样会对整个美洲和平与安全的造成明显威胁，这是“对现状的故意挑衅性的、毫无理由的改变”，是米国完全不能接受的。
他强调，米国不可动摇的目标是：这些导弹不会被用来攻击米国或其他任何国家，并使这些导弹从美洲撤走或消除。
为此，他提出了对古巴实施海上“隔离”等几项“初步措施。”
在讲话前几小时，全球米军已经进入3级战备状态。
加勒比海和南大西洋区域部署183艘船只，其中包括8艘航母、2艘巡洋舰、118艘驱逐舰、13艘潜艇，还有68个空中中队。
22日中午12点，战略空军司令部作战参谋24小时昼夜警戒值班，携带核弹头的183架B-47战略轰炸机被疏散到国内33个民用和军事机场；占米国战略轰炸机的1/8的66架携带核弹头的B-52在空中随时待命；晚上，又把地面警戒轰炸机数量从652架增加到912架。
空中警戒的B-52战略轰炸机密切监视进出古巴船只的一切活动，随后在25日增派飞机协助大西洋舰队的海上监视行动。
同时，五角大楼准备了空中打击和两栖登陆行动计划，大张旗鼓地进行着进攻古巴的准备工作。
在鹰国、夫睿恩施国、西捷毛尼国、岛倭国等地的米军战斗机做好了战斗准备，旨在给苏联造成一种战略司令部已完全准备就绪的印象。
苏联意识到了米国的戒备行动，也知道了米国战略空军司令部20%的飞机携带着原子弹和氢弹在空中不停地飞来飞去。
当白宫新闻秘书于22日中午宣布肯尼迪当天晚上要发表重要讲话后，赫鲁晓夫意识到米国可能发现了导弹发射基地。
在古巴建导弹基地，赫鲁晓夫的目的在于扭转苏联的战略劣势。一旦古巴成功，可以使米国接受一个既成事实，有助于解决苏联所遇到的政治、军事问题，从而改变整个冷战环境，重新达成一个战略平衡，有更多资本和米国讨价还价。
他非常担心，此时的导弹工程还没完工，发射场处于毫无防御的地位，米国人可以轻而易举地从空中予以摧毁；如果米国想空袭的话，他们不会事先宣布……他不清楚米国接下来究竟会采取什么行动。
他立即召开中央主席团会议，从当地时间晚十点开到次日凌晨，在凌晨1点的时候，获悉了肯尼迪的讲话稿。
他们感到庆幸，米国没用空袭来摧毁导弹，对米国采取的“隔离”行动也不得其解。
赫鲁晓夫做出决定：加快导弹基地建设，抓紧进行伪装，同时表明“我们必须表明以武力对武力的决心”。
接下来，苏军开始加紧准备，摆出一付与米国一决雌雄的姿态。
战略导弹部队、防空部队和潜艇部队一律暂停老兵复员、停止一切个人休假、战略轰炸机开始向前沿基地转移，华约联合部队进入战备状态，核潜艇散布到世界各地，洲际导弹处于战备状态。
米国情报部门通过情报分析发现，尽管苏联和华约兵力提高了警戒，但没有充分证据表明苏联准备发动全面战争。
此时，米国在土耳其部署了15枚“木星”导弹已经处于可发射状态，但肯尼迪坚持没有他的授权，这些导弹不准对苏联开火。
他亲自指挥“隔离”措施的执行。勒令哪些船只停航、停航命令什么时候宣布和如何宣布、在什么情况下登船等等的决定都要听他的命令。
他的态度是：对于船只，尽可能不要出现人员伤亡、不要把船击沉；对于潜艇，由雷达搜寻、军舰跟踪，迫使其浮出水面，但不得采取进攻性行动。
赫鲁晓夫为了不把事态扩大，也采取一些行动。
24日晚，苏联塔斯社播放了他给鹰国著名和平主义者、哲学家罗素的回信，他在信中表示，“战争与和平的问题是如此重大，我们应该考虑举行最高级会议以便讨论已经发生的全部问题，尽一切努力来消除爆发热核战争的危险。”
在给联合国代理秘书长吴丹的信中，赫鲁晓夫同样表示，即使在封锁的情况下，他也愿意谈判。
24日下午，他突然召见正在莫斯科的米国企业家——威斯汀豪斯国际公司总经理威廉·诺克斯，两人进行了4个小时的谈话。
在谈话中他承认：在古巴有苏联的导弹和核弹头，但强调这是出于防御目的，肯尼迪是在冒一场世界大战的危险；同时保证，这些导弹都处在苏联的牢牢控制之下，苏联不会首先使用核武器，他对摧毁这个世界没兴趣。
同时他也警告，如果米国海军试图拦截开往古巴的苏联船只，苏联迟早将下令潜艇击沉那些米国军舰，或在公海上拦截米国船只进行报复，苏联不能无限期地忍耐下去。
24日上午10点，米国的海上封锁正式启动，米国海军在距离古巴500海里的水域设置障碍物。
这个时候，有16艘苏联干货船和6艘油轮正驶往古巴，其中3艘舱口大的货船适合装载导弹。
最终，美苏两国在加勒比海形成两军对垒局面，一个极度危险的局面。
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